Острый панкреатит: современные подходы к консервативному лечению (обзор литературы).

В.Г.Фирсова, В.В.Паршиков.

Острый панкреатит (ОП) является одним из наиболее распространенных заболеваний в хирургической практике [10,17,33,45]. Важнейшим этапом в лечении данной категории пациентов считают комплекс консервативных мероприятий, которые принято обозначать термином «базисная терапия» [1,37]. В целом ряде работ предложены ее основные составляющие: купирование боли и рвоты, коррекция волемических нарушений и кислотно-основного состояния, купирование расстройств микроциркуляции, торможение внешней секреции поджелудочной железы (ПЖ), активная детоксикация, восполнение дефицита энергии, антимедиаторная терапия, профилактика инфицирования очагов некроза, метаболическая коррекция [1,2,4,17,45]. Указанные компоненты лечебной программы рекомендуют реализовывать как можно раньше, когда их предполагаемая эффективность максимальна [23]. До настоящего времени среди ученых и клиницистов нет единого мнения по многим вопросам неоперативного лечения ОП.  Тактика ведения указанной категории больных неоднократно менялась [6,35]. Этому способствует крайняя неоднородность групп пациентов по тяжести заболевания, отсутствие четкого понимания механизмов развития данной патологии, недостаточное количество многоцентровых объемных рандомизированных исследований, посвященных этим проблемам и неоднозначные, а иногда и противоречивые результаты [35,49]. Разработанные к настоящему времени методы консервативного лечения направлены на борьбу с последствиями развивающейся тяжелой воспалительной реакции в ПЖ и организме в целом. Они являются патогенетическими по отношению к осложнениям ОП и не оказывают специфического влияния на молекулярные механизмы повреждения самой железы [49]. Патофизиологическим и морфологическим обоснованием такого подхода являются не только клинические наблюдения, но и экспериментальные данные, авторы которых указывают на необходимость купирования энзимной токсемии и прерывание системного протеолиза [38]. В настоящей работе представлен анализ современных взглядов на различные аспекты неоперативного лечения ОП, понимание которых может способствовать осознанному продвижению вперед в снижении летальности от тяжелых форм этого заболевания.

Лечение большинства тяжелых хирургических пациентов начинают с инфузионной терапии, но при ОП регидратация имеет особое значение. Установлено, что гиповолемия ведет к дальнейшему снижению перфузии ПЖ и прогрессированию некротического панкреатита, причем активное возмещение дефицита жидкости имеет решающее значение [58].  Провоспалительные цитокины способны инициировать гиперкоагуляцию, что приводит к микротромбозам и усугубляет расстройства микроциркуляции и тканевую гипоксию, в том числе и в самой ПЖ [18,21,22,42,49]. Поэтому феномен гемоконцентрации считают не только одним из специфических признаков ОП, но и мишенью для проведения адекватной инфузионной терапии [43,49]. Последнюю следует хорошо контролировать, проводить с учетом почасового диуреза, гематокрита и оценкой показателей витальных функций [43]. В иных случаях усиливается секвестрация жидкости в третье пространство, всегда имеющая место при ОП. Это способствует развитию синдрома высокого внутрибрюшного давления и нарастанию полиорганной недостаточности (ПОН). В контексте влияния на микроциркуляцию в ПЖ большое значение придают эпидуральной анестезии (ЭА) [2,7,48]. Симпатолитический эффект последней способствует ликвидации рефлекторного сосудистого спазма и улучшению перфузии органов [10,72]. В совокупности с блокированием болевых импульсов и висцеро-висцеральных рефлексов, снижением уровней нейрогуморальных факторов боли, купированием пареза кишечника за счет преобладания парасимпатического звена, нормализацией функции тучных клеток, пролонгированная ЭА на грудном уровне оказывает выраженный положительный эффект в лечении больных тяжелым ОП [16,65,].

Стратегия применения препаратов соматостатина (СС) и его аналогов до настоящего времени является спорной. Механизм их действия в физиологических условиях многогранен, реализуется через непосредственное связывание СС с рецепторами на ацинарных клетках и подавление секреции ПЖ, а также за счет торможения синтеза секретина, холецистокинина и других гормонов желудочно-кишечного тракта [8,12]. Однако массивная внутриклеточная активация предсуществующих ферментов при ОП путем обратной связи блокирует синтез новых энзимов, что является естественным механизмом угнетения секреции.  Доказано, что в данной ситуации уменьшается и экспрессия рецепторов к СС на рецепторах ацинарных клеток [93]. Наблюдаемый антивоспалительный и цитопротективный эффект СС и его полусинтетических аналогов реализуются за счет изменения обмена эйкозаноидов [52]. Выявлено, что СС в большей степени влияет на механизмы воспаления и в меньшей на уровень ферментемии при ОП [59]. Данные об эффективности СС при экспериментальном ОП и в клинической практике противоречивы [39,52,89]. Авторы исследований, проведенных на лабораторных животных, считают СС и его аналоги эталонами в лечении деструктивного ОП и сравнивают с ним другие средства [19,39]. Самое крупное проспективное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, посвященное данному вопросу, было проведено в Германии (302 пациента). По результатам работы не было выявлено достоверных отличий в отношении летальности, количества осложнений, хирургических вмешательств и длительности пребывания в стационаре в группах с применением октреотида и плацебо [89]. Мета-анализ 4 клинических исследований показал, что октреотид не уменьшает количество хирургических вмешательств у больных с ОП, не снижает частоту развития сепсиса, не уменьшает летальность, а также общее количество осложнений, поэтому не может быть рекомендован для рутинного применения при ОП [75].

Положительные результаты применения СС при экспериментальном ОП и неоднозначные клинические результаты могут быть объяснены следующим. В опытах на лабораторных животных исследователи использовали совершенно иную схему введения препарата (перед воздействием этиологического фактора или в первые минуты после него), а выбранные авторами дозировки лекарственного средства в десятки раз превышали применяемые в хирургической практике [19,39].

Остается дискутабельным вопрос целесообразности использования ингибиторов протеаз (ИП).  Известен 50-летний опыт их применения при ОП, но большинство ранее проведенных исследований не соответствовали требованиям доказательной медицины, а в мета - анализе результаты использования ИП однозначно признаны неприемлемыми [85]. Несмотря на противоречивость данных, ИП в настоящее время включены в протоколы лечения больных тяжелым ОП во многих странах [1,32,65].

Другой аспект консервативного лечения, по которому не существует единого мнения – это вопрос профилактического назначения антибиотиков при диагностированном деструктивном панкреатите, а также стратегия антибактериальной терапии при его инфицированных формах.

Известно, что летальность от инфицированного панкреонекроза в 2-3 раза выше, чем при стерильном процессе [58]. Представляется логичным включать в  базисную терапию ОП антибиотики для снижения частоты инфицирования, что могло бы привести к патогенетически обоснованному снижению частоты гнойных осложнений  и улучшить прогноз [60,78,96].

Однако в рандомизированных исследованиях по профилактическому назначению антибиотиков при некротическом ОП не было обнаружено статистически значимого уменьшения частоты развития инфицированного некроза, инфекционных осложнений экстрапанкреатической локализации, неблагоприятных исходов заболевания.  Также не было выявлено влияния на потребность в оперативном лечении и возникновение микозов. Из всех групп антибактериальных препаратов, применяемых в хирургии, только карбапенемы достоверно снижают частоту инфицирования панкреатического некроза, но влияние этих средств на другие указанные выше показатели статистически не значимо [53,57,73,91]. В каждую из приведенных работ было включено небольшое количество пациентов (не более 114), лишь некоторые из проведенных исследований были двойными слепыми плацебо-контролируемыми. Ряд авторов рассматривают как единственное рациональное показание к назначению антибиотиков подтверждение панкреатической инфекции [84,87,67,92]. В то же время прогнозирование и диагностика инфицированного панкреонекроза представляют определенные трудности. Распространенные формы некротического ОП практически всегда инфицируются, причем в некоторых случаях уже на первой неделе заболевания [51]. Наряду с клиническим ухудшением состояния больного (нарастание интоксикации, ПОН, стойкая лихорадка) опорными лабораторными критериями служат следующие: повышение в плазме крови уровней С - реактивного белка (СРБ) более 60-80 мг/л, прокальцитонина свыше 1,8 нг/мл, значительное увеличение концентраций ИЛ-6, ИЛ-8 [10,24,64,81]. Однако количественное определение указанных серологических маркеров, за исключением СРБ, не является широкодоступным. Наибольшей чувствительностью и специфичностью (до 90%) обладает тонкоигольная аспирационная биопсия под ультрасонографическим наведением или под контролем компьютерной томографии, хотя ввиду инвазивности процедуры она сама по себе может привести к инфицированию [28,50,58,66]. В большинстве клиник России и зарубежных стран все же используется раннее назначение антибиотиков при панкреонекрозе, что связано как с трудностью своевременной и точной дифференциальной диагностики стерильных и инфицированных форм, так и с наличием многолетнего опыта, указывающего на возможность только консервативного лечения некротического панкреатита. Большую роль играет также высокий риск развития пневмонии у данной категории тяжелых больных, а также другие ситуации (например, холангит при билиарном панкреатите), требующие применения антибактериальных средств [1,58]. Среди назначаемых препаратов предпочтение отдается антибиотикам широкого или ультраширокого спектра действия, обладающих достаточной пенетрацией в ткань поджелудочной железы, – карбапенемам, цефалоспоринам III-IV поколений в сочетании с антианаэробными препаратами, цефоперазону/сульбактаму, фторхинолонам последних поколений (левофлоксацин в сочетании с антианаэробными препаратами, моксифлоксацин) [29,50,53,66,67,68,73,84]. Дальнейшую коррекцию антибактериальной терапии проводят по результатам бактериологических посевов из зоны некроза или исследования гемокультуры.  Необходимо учитывать, что длительное применение антибиотиков ведет к смене флоры с преимущественно грамотрицательной на грамположительную, в том числе к появлению метициллин - резистентных штаммов. Другой важной проблемой при лечении больных тяжелым ОП является грибковая инфекция, которую выявляют у трети пациентов на фоне пролонгированного использования антибиотиков [77]. Присоединение кандидоза ассоциировано с увеличением летальности [77]. К настоящему времени не проведено рандомизированных исследований, посвященных роли профилактики грибковой инфекции при панкреонекрозе.

Вопросы иммунокоррекции при ОП также не имеют однозначного понимания среди хирургов и реаниматологов. Большинство специалистов признает необходимость иммунотерапии при тяжелых формах [20,23,25,34,46]. Есть публикации, в которых даны четкие рекомендации по целенаправленному применению ронколейкина и других средств, которые способны опосредованно воздействовать на иммунокомпетентные клетки (рефортан, лонгидаза, ксефокам, глутоксим) [15,17,20,23,25,34,46]. Однако при анализе приведенных авторами результатов обращает на себя внимание полиморфизм изменений Т–клеточного звена, разнонаправленность их при определенных этиологических формах ОП, сложность трактовки указанных изменений и обоснования проводимой терапии [20,27,25,46]. Существует и другое мнение, согласно которому для прогноза течения ОП имеет значение адекватная воспалительная реакция, характер которой детерминирован определенными аллелями генов, кодирующих продукцию многочисленных компонентов иммунного ответа, поэтому назначение иммунокорректоров с научной точки зрения еще предстоит разработать [49].

Тяжелый ОП сопровождается выраженными нарушениями обмена веществ со значительным расходом энергии, преобладанием процессов катаболизма. Традиционная стратегия лечения в таких случаях была основана на позиции функционального покоя ПЖ и заключалась в назначении полного парентерального питания, которое легко контролируемо, не стимулирует секрецию и позволяет избежать прогрессирования динамической кишечной непроходимости.

В ряде последних исследований показаны преимущества раннего энтерального питания, которые заключаются в статистически значимом уменьшении риска локальных и экстрапанкреатических инфекционных осложнений, снижении летальности [55,94]. Это объясняется тем, что при энтеральном питании сохраняется целостность гематоэпителиального и лимфоэпителиального кишечных барьеров, что препятствует транслокации бактерий и резорбции эндотоксинов в системный кровоток [83]. В некоторых работах приведены данные о сравнимой эффективности энтерального и  полного парентерального питания в отношении указанных выше критериев [69]. Проблемными вопросами остаются введение энтеральных смесей при сохраняющемся парезе кишечника, технические возможности установки зонда в тощую кишку, развивающийся вторичный сахарный диабет и необходимость постоянной корректировки доз инсулина, а также катетер - ассоциированные осложнения при парентеральном питании. В большинстве современных протоколов ведения пациентов с тяжелым ОП рекомендовано раннее (не позднее 2 суток от начала заболевания) энтеральное питание через назоеюнальный зонд, выбор пути введения нутриентов  и их составляющих у конкретного больного должен быть строго индивидуальным [79,86]. Несомненным является то, что нутриционная поддержка является необходимым активным терапевтическим воздействием, которое улучшает исход панкреонекроза.

При ОП рано возникает выраженная эндотоксемия, которая ведет к развитию и персистированию ПОН [13,14,36]. Выделяют биохимический, иммунологический и микробный компоненты эндогенной интоксикации, которые включают промежуточные и конечные метаболиты процессов аутолиза и вторичного инфицирования. Детоксикация лежит в основе профилактики и патогенетического лечения осложнений ОП [29,36]. Описано множество методик - инфузионная терапия, форсированный диурез, гемофильтрация (ГФ), энтеросорбция, ультрагемофильтрация (УГФ), гемосорбция (ГС), плазмаферез (ПФ). Применение последнего более обосновано в ферментативной фазе острого деструктивного панкреатита, оптимальное время начала процедуры – первые сутки заболевания, при этом метод рекомендуют применять серийно (2-3 сеанса). Использование ПФ в  фазу гнойных осложнений нерационально из-за развития у больных тяжелого белкового, иммунного, энергетического дефицита. Удаление плазмы, даже при адекватном ее восполнении, может привести к ухудшению состояния пациента и декомпенсации жизненных функций. После выполнения ПФ в эти сроки резко повышается риск генерализации инфекции, развития тяжелого сепсиса и септического шока. В ходе ПФ эффективно выводятся также и продукты перекисного окисления липидов, что связано не только с механическим удалением токсинов вместе с плазмой, но и с воздействием самой процедуры на гемореологические свойства сосудистого русла [100]. Проведение гепаринкриопреципитатплазмафереза способствует раннему снижению уровней панкреатической липазы и α-амилазы, а также восстановлению активности супероксиддисмутазы [36]. Выполнение ПФ приводит к достоверному снижению числа гнойных осложнений и летальности при панкреонекрозе [5,41]. Имеются работы, указывающие на положительную роль дискретного ПФ, совмещенного с направленным транспортом антибиотиков [9]. ПФ портальной крови также является высокоэффективным способом коррекции эндогенной интоксикации в ферментативную фазу деструктивного ОП [29]. За рубежом метод используют преимущественно при ОП, этиологическим фактором которого является гиперлипидемия (триглицериды плазмы свыше 10ммоль\л) [71,74,80,88,97]. Эффективность ГС повышается в результате применения биоспецифического антипротеазного сорбента «Овосорб» [2,37]. С целью дезинтоксикации при тяжелом ОП в ранние сроки рекомендуют вено-венозную ГФ  и УГФ [3]. Показано, что их применение способствует купированию органных нарушений и снижению 28-дневной летальности [47]. ГФ особенно показана в случаях превалирования почечной недостаточности в структуре ПОН [61]. Кроме того, использование мембран на основе полиметилметакрилата позволяет удалять из системного кровотока ряд цитокинов, что имеет большое значение при ОП [54,70,76,98]. Хорошо зарекомендовало себя сочетанное применение низкопоточной УГФ и непрямого электрохимического окисления крови с помощью низкоконцентрированных растворов гипохлорита натрия. Механизм действия последнего связан с окислением им токсических веществ в результате реакции гидролиза, в результате чего значительно снижается уровень мочевины, ацетона, молекул средней массы [30]. Непрямое электрохимическое окисление крови позволяет нейтрализовать токсины, находящиеся не только в плазме, но и расположенные на мембранах эритроцитов [30]. Другие методы эфферентной терапии ОП – гипербарическая оксигенация (ГБО) и озонотерапия. В экспериментальных моделях их использование позволяет значительно снизить тяжесть заболевания и летальность. Предполагают, что механизм действия связан со снижением активации NF-κβ, выброса провоспалительных цитокинов и индуцируемого гипоксией фактора 1α [56,63,82,90,95]. В  клинических исследованиях подтверждено снижение летальности и числа операций при введении в комплекс терапии ГБО, при этом не отмечено повышения внутрибрюшного давления и прооксидативного эффекта [26,62]. Механизм действия озона многогранен. В частности, в результате умеренной активации свободно-радикальных реакций по принципу обратной связи он усиливает собственную антиоксидантную систему  организма,  кислородозависимые реакции, способствует улучшению микроциркуляции на тканевом уровне за счет повышения эластичности мембран эритроцитов, оказывает бактерицидное, фунгицидное действие [30]. Применение озонированного физиологического раствора возможно путем внутривенной, внутрипортальной инфузии, с целью лаважа брюшной полости и зон некроза у оперированных больных, для деконтаминации кишечника [11,40]. Другим методом детоксикации является лимфосорбция. Дренирование грудного лимфатического протока помимо детоксикационного эффекта имеет еще и декомпрессионный, основанный на уменьшении интерстициального отека тканей. Лимфатикостомию следует выполнять  в максимально ранние сроки в ферментативную фазу заболевания. Несмотря на активные исследования, проводящиеся в 70-е – 80-е гг. прошлого века, накоплен небольшой опыт по применению этой методики при ОП [31]. Возможно, это связано с инвазивностью процедуры, трудностями закрытия лимфатикостомы, а также с внедрением в практику других методов эфферентной терапии. Способы экстракорпоральной детоксикации включены в протоколы лечения ОП во многих клиниках [29,44]. Несмотря на то, что пациенты с фульминантным течением заболевания продолжают умирать даже при использовании самых современных дезинтоксикационных процедур в первые часы развития болезни, эти методы играют важную роль в снижении летальности и уменьшении числа осложнений у оставшейся группы больных с некротическим панкреатитом.

Консервативное лечение во многих случаях позволяет прервать каскад патологических реакций, развивающихся при тяжелых формах острого панкреатита. Эффективность проводимых мероприятий прямо зависит от четкого определения показаний, времени начала терапии, адекватности ее объема, преемственности в работе всех специалистов. Всеми панкреатологическими школами мира признана необходимость мультидисциплинарного подхода в ведении пациентов с некротическим ОП. Достигнутые на современном этапе успехи позволяют рассматривать хирургические вмешательства при данной патологии как имеющие вынужденный характер. Лечение этой категории больных подразумевает ясное понимание того, что происходит в ПЖ и организме в целом в разные фазы течения болезни и каковы механизмы лечебного воздействия. Несмотря на признание во всем мире консервативных мероприятий как первого, базового этапа лечения ОП, по многим аспектам терапии нет единого мнения. Вышеизложенное диктует необходимость продолжения фундаментальных исследований патогенеза, диагностики  и лечения данного заболевания.