Острый панкреатит (ОП) – одно из самых распространенных и тяжелых хирургических заболеваний [1,2,3]. Летальность при данной патологии связана в основном с развитием тяжелых некротических форм, вызывающих системную воспалительную реакцию организма [4, 5, 6]. По данным литературы, формирование некроза поджелудочной железы (ПЖ) происходит в течение первых-вторых суток болезни, и именно в это время терапевтическое воздействие максимально эффективно [7]. При поступлении больного тяжесть его состояния, данные лабораторных и инструментальных методов обследования не всегда позволяют однозначно судить о дальнейшем течении заболевания. Существующие системы оценки тяжести пациента – APACHE II, SAPS, MODS, SOFA, Glasgow, J. Ranson и др. обеспечивают приемлемую точность  около 80 % только через 48 часов от начала заболевания, а до этого времени они малоинформативны [8]. Это значит, что тяжесть состояния 20% больных некротическим панкреатитом не может быть своевременно оценена указанными системами до клинической очевидности его ухудшения. Время, когда адекватное лечение может повлиять на исход заболевания, оказывается упущенным [9]. На фоне свершившегося панкреонекроза осложнения возникают лавинообразно, несмотря на мероприятия по их предупреждению. В связи с этим, очень важным представляется наиболее раннее выделение больных с агрессивным, деструктивным характером заболевания для проведения всего комплекса интенсивной терапии.

         При изначально сравнимой тяжести болезни на фоне проводимого стандартного многокомпонентного лечения у ряда пациентов некротический процесс ограничивается, формируются гнойники, которые могут быть дренированы из мини-доступа или под ультразвуковым контролем. У другой группы некрозу подвергаются разные отделы забрюшинной клетчатки без тенденции к отграничению, развиваются тяжелые системные осложнения. Данное различие, по-видимому, не может быть объяснено только с позиций выраженности иммунодефицита у конкретного человека. Остается нерешенным вопрос, в силу каких причин в одном случае больше выражены явления панкреонекроза как такового, в другом – некротического парапанкреатита? До настоящего времени ранние патогенетические механизмы ОП и его осложнений раскрыты ограниченно [10,11]. Это находит свое отражение в недостатке научного продвижения в лечении. В настоящее время проводится большое количество экспериментальных работ, посвященных изучению процессов, происходящих в ПЖ на клеточном уровне [12,13,14,15,16].

         Лечение ОП традиционно разделяют на консервативное и хирургическое. Необходимо отметить, что время начала консервативных мероприятий, их составляющие, адекватная оценка эффективности влияют на сроки и объем оперативного вмешательства. В России и других странах разработаны протоколы ведения больных при данной патологии. Тем не менее, существуют противоположные взгляды на многие аспекты лечения: длительность проведения антисекреторной терапии препаратами соматостатина и ее влияние на исход болезни, целесообразность антибиотикопрофилактики при деструктивных формах и выбор стартовой антибактериальной терапии, характер нутриционной поддержки – сочетание парентерального и раннего энтерального питания, необходимость незамедлительной операции при диагностированном инфицированном панкреонекрозе, показания к тому или иному объему оперативного лечения и многие другие [17,18,19].

         Тяжесть состояния больного ОП в наибольшей степени определяется выраженностью эндотоксемии [2,20,21]. Последняя, в свою очередь, зависит от цитокиновой реакции организма [22,23]. «Цитокиновая буря», возникающая в острой фазе этого заболевания, приводит к усугублению интоксикации, неадекватная и несвоевременная коррекция которой лежит в основе развития панкреатогенного шока, полиорганной недостаточности и септических осложнений. В связи с этим, в последние десятилетия в практике интенсивной терапии тяжелых форм ОП широкое распространение получили различные методы экстракорпоральной детоксикации. Несмотря на это, среди специалистов нет единого мнения относительно сроков применения тех или иных методик в контексте фазового течения ОП, необходимой кратности процедур, их эффективности.

         Существующие взгляды на этиопатогенез, классификацию ОП,  патофизиологические изменения в ПЖ представлены ниже. На IX Всероссийском съезде хирургов ОП был определен как острое асептическое воспаление ПЖ, в основе которого лежат процессы аутоферментативного некробиоза, некроза и эндогенного инфицирования с вовлечением в процесс окружающего забрюшинного пространства, брюшной полости и органных систем внебрюшной локализации [24]. Согласно симпозиуму в Атланте (1992), ОП - острый воспалительный процесс ПЖ в который могут также вовлекаться перипанкреатические ткани и (или) другие органы и системы [25]. Большинство патофизиологов, морфологов, клиницистов придерживаются ферментативной теории развития ОП, ведущее значение в которой отводится ферментной аутоагрессии [26]. Известны многочисленные факторы, которые могут привести к развитию данного заболевания. На органном уровне действие их приводит к возникновению двух или более патологических механизмов, ведущих к деструкции панкреатоцитов, повреждению эпителия в области дуктоацинарных соединений и парадоксальному выбросу панкреатических ферментов в межуточную ткань и кровеносное русло. Разрушение клеточных мембран приводит к активации калликреин-кининовой, плазминовой, тромбиновой систем и процесс выходит за границы местного [7,27]. Один из таких механизмов – панкреатическая гиперсекреция, вызванная чрезмерной пищевой нагрузкой, приемом алкоголя, некоторыми медикаментами [28,29,30]. Другой часто реализуемый патогенетический путь – возникновение протоковой гипертензии, связанной с нарушением оттока на уровне Фатерова соска: камни, спазм папиллы или стеноз, анатомические особенности строения протоковой системы, парафатериальные дивертикулы, повышение внутридуоденального давления [31,32]. ОП может развиться также в результате ишемии ПЖ, носящей как локальный характер, так и системный - при сосудистых заболеваниях, шоках различного генеза. Отдельного внимания заслуживают факторы, оказывающие прямое повреждающее воздействие на панкреатоциты. Это вирусы эпидемического паротита, Коксаки, аденовирусы, сальмонеллы, иерсинии, хеликобактер, аскариды, а также некоторые виды медикаментов и химических веществ [33,34]. Повреждение поджелудочной железы может явиться следствием закрытой или проникающей травмы брюшной полости, интраоперационного воздействия. Различные патологические механизмы приводят к фактически однотипному повреждению клеток железы [8]. Однако что происходит на субклеточном уровне, какие процессы ответственны за развитие тяжелых форм болезни, внеорганных осложнений остается недостаточно изученным. Внутриклеточная активация протеолитических, а затем по каскадному механизму и других ферментов (эластазы, фосфолипазы А₂) приводит к выбросу предсуществующих цитокинов – интерлейкина-1β (ИЛ-1β), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли α (ТНФ-α), некоторые из которых через систему рецептор-взаимодействующих протеинкиназ вызывают активацию нуклеарного фактора κβ (NF-κβ) [35]. Фосфолипаза А₂ участвует также в обмене полиненасыщенных жирных кислот - ω-6 и ω-3. Метаболиты первой (лейкотриен В₄ и тромбоксан А₂) усиливают воспалительную реакцию, в то время как производные второй (лейкотриен В₅ и тромбоксан А₃) ответственны за противовоспалительный ответ [36,37]. Нарушение баланса метаболизма ω-6 и ω-3 жирных кислот приводит к усилению воспалительных процессов [14,38]. В экспериментальных работах на крысах изучается роль NF-κβ в патогенезе ОП [13,39]. Данная субстанция является, по существу, ядерным фактором транскрипции, ответственным за синтез провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, а также за апоптоз. Первые являются важнейшими составляющими в развитии локальных и системных осложнений заболевания. Среди них ТНФ-α,  ИЛ-1β, внутриклеточная молекула адгезии-1 обладают наиболее выраженным местным и дистанционным повреждающим действием на органы и ткани, а также возможно ИЛ-18 [23,40,41,42]. Было показано, что подавление активации NF-κβ значительно уменьшает геморрагии, отек, нейтрофильную инфильтрацию ПЖ, альтеративные изменения в легких путем снижения секреции медиаторов воспаления (в том числе легочными макрофагами). Для ОП характерна лейкоцитарная инфильтрация, которая играет активную роль в патофизиологии этого заболевания. Матричная металлопротеиназа-9 нейтрофилов вызывает разрыв базальной мембраны эндотелия капилляров ПЖ, легких, печени, почек, надпочечников с последующим выходом компонентов крови в интерстиций [43,44]. Кроме того, указанный фермент является медиатором миграции нейтрофилов в различные органы и их адгезии. Разрушение эндотелиального барьера приводит к активации тучных клеток и выбросу биогенных аминов, что сопровождается развитием полиорганной дисфункции [45]. Установлена и защитная роль лейкоцитарной инфильтрации [15]. В ходе исследования внутрипанкреатической миграции, экстравазации лейкоцитов и микроперфузии  на различных моделях отечного и некротического панкреатита было выявлено, что первоначальным событием активации нейтрофилов была окклюзия панкреатических капилляров за счет данных клеток,  которая предшествовала их трансвенулярной экстравазации.   Ингибирование внутрипросветной аккумуляции лейкоцитов вело к развитию массивных капиллярных геморрагий и трансформации легкого панкреатита в летальный геморрагический некроз [15]. Таким образом, внутрипросветная миграция и аккумуляция лейкоцитов представляет потенциально жизнеспасающий механизм гемостаза при ОП и зависит от экспрессии определенных генов. Клетки мононуклеарно-фагоцитарной системы в ответ на стимуляцию провоспалительными медиаторами переходят в активированное состояние, характеризующееся избыточной продукцией активных форм кислорода. Указанные формы кислорода, особенно гидроксильный радикал, инициируют перекисное окисление липидов (ПОЛ), ведущее к повреждению биологических мембран [46]. Следствием этого является потеря мембранного потенциала митохондриями, истощение запасов АТФ и некроз клетки [47]. Кроме того, при повышении проницаемости мембран происходит выход прокоагулянтов, а слои фосфолипидов служат матрицей для ферментативных реакций системы гемостаза [48]. Вышесказанное обусловливает нарушение гемокоагуляционных связей, развитие сладж-синдрома и формирование микротромбов в сосудах при активации ПОЛ [49,50]. В результате снижается перфузия и усугубляется гипоксия. Однако внеклеточная генерация радикалов свободного кислорода не вызывает типичных ферментных и морфологических изменений.  Для развития ОП необходимо вовлечение  не только ПОЛ, но и других механизмов [51]. В то же время имеется ряд адекватных ферментных и неферментных систем, стабилизирующих перекисное окисление, обрывая его на стадии образования первичных нестойких соединений [52,53,54]. Активность ферментной антиоксидантной системы может быть разной. Например, для глутатион-пероксидазы она зависит от селена и при его дефиците значительно снижается [55]. Показано, что генетический полиморфизм в отношении глутатион-S-трансферазы обуславливает различный по выраженности воспалительный ответ, что способствует у ряда больных прогрессированию ОП с развитием тяжелых некротических форм в результате истощения глутатиона [56].  Установлено, что гибель клеток происходит в результате апоптоза и собственно некроза, роль которых различна. Тяжесть экспериментального панкреатита прямо коррелирует с распространенностью некроза и обратно с выраженностью апоптоза. Последний опосредован высвобождением цитохрома С в цитозоль [11]. На различных моделях панкреатита у животных выявлено существование определенного типа белков, защищающих ацинарные клетки от гибели путем стабилизации митохондриальных мембран. По данным А.С.Миронова, в развитии ОП важную роль играет нарушение обмена ионов кальция, являющихся основными интрацеллюлярными медиаторами панкреатической секреции [57]. Повреждение ацинарных мембран вызывает мощный приток внеклеточных ионов кальция, которые инициируют внутриклеточные процессы с активацией трипсиногена. Чрезмерная стимуляция поджелудочной железы ведет к значительному и стойкому повышению концентрации указанного вида ионов в секреторном полюсе. Повышенное внутрипротоковое давление посредством неизученного до настоящего времени механизма препятствует вытеснению последних из апикальной области в ацинарную полость, затрудняя снижение их концентрации. Предполагается, что аналогичным образом ведут к развитию панкреатита гипоксия, липидные нарушения, лекарственные вещества с антихолинэстеразным эффектом. Oruc N. et al. также в эксперименте показали возможную роль панкреатической ренин-ангиотензиновой системы в регуляции процессов воспаления в железе при ОП [16]. Интраперитонеальное введение крысам каптоприла и ингибитора 1 типа рецепторов к ангиотензину II приводило к уменьшению отека и очагов некроза. Имеются данные о влиянии мелатонина на развитие воспаления в  ПЖ. Мелатонин – биогенный амин, препятствует апоптозу, стимулирует регенераторные процессы, обладает высокой антиоксидантной способностью.  Своё действие реализует он через рецепторы двух типов. Воздействие на первый тип рецепторов приводит к ухудшению регионарного кровотока, прогрессированию панкреонекроза. Результат активации рецепторов второго типа – уменьшение повреждения ПЖ за счет снижения ПОЛ, что доказано экспериментальными работами [58]. Количественное соотношение типов рецепторов  может определять вариант течения ОП. Развитие и течение острых хирургических заболеваний во многом зависят от состояния систем, поддерживающих гомеостаз. Среди них важная роль принадлежит иммунной системе. Одной из её главных эффекторных функций  с позиций общей физиологии и патологии является воспаление. Исход заболевания во многом зависит от адекватности воспалительной реакции [59,60,61].  Некоторые исследователи ввели понятие «норма патологии» с целью оценки реакции иммунной системы [62]. По данным этих авторов адекватный иммунный ответ характеризуется умеренным лейкоцитозом,  увеличением спонтанного НСТ-теста в 2-3 раза, нормальными или умеренно сниженными показателями клеточного и гуморального звеньев иммунитета. В ряде исследований была подчеркнута роль генетического полиморфизма в предрасположенности к тому или иному варианту иммунного ответа и тяжелому клиническому течению ОП. Например, наличие аллели, ответственной за синтез фактора хемотаксиса моноцитов (протеин-1 хемотаксиса моноцитов), связано с риском развития тяжелого панкреатита [29]. Аналогичные данные получены относительно генетических вариантов по ИЛ-8 ,  ТНФ-α [63,64].

         Имеющиеся знания о механизмах патогенеза ОП в определённой степени позволяют понять, почему при схожей выраженности начальных клинических и лабораторных признаков течение заболевания может варьировать от быстрого купирования всех проявлений до массивного некроза ПЖ с развитием тяжёлой полиорганной недостаточности (ПОН). Всё большее количество данных указывает на роль генетического фактора. С одной стороны, это предопределяет тяжёлое течение болезни для конкретного больного  и вселяет пессимизм в плане возможности влияния на данный фактор. С другой стороны проводятся масштабные исследования, направленные на разработку лекарственных средств, блокирующих реакции воспаления на ранних стадиях, в том числе и на уровне ингибирования ядерного фактора транскрипции, синтеза провоспалительных медиаторов [65,66,67].

     Многообразие этиологических факторов развития острых воспалительных процессов в ПЖ, клинических и морфологических проявлений заболевания явилось причиной создания многочисленных классификаций ОП. Основной проблемой явилось нечеткость определения терминов, особенно при характеристике гнойных форм, степени тяжести, что затрудняло формирование однородных групп при клинических испытаниях методов лечения. Спорные вопросы определения клинико-морфологических вариантов заболевания, его осложнений, тяжести патологического процесса обсуждались на нескольких интернациональных согласительных конференциях. Последняя переработанная международная классификация ОП была принята в Атланте в 1992 году [25]. На IX Всероссийском съезде хирургов была подчеркнута целесообразность использования международной классификации, принятой в Атланте c некоторыми изменениями [68]. Другие хирургические школы предлагают оригинальные, более сложные классификации ОП [69,70,71,72]. Выделены две основные клинико-морфологические формы болезни: отёчный интерстициальный панкреатит и панкреонекроз, а также в отдельной рубрике перечислены осложнения ОП. Лёгкий ОП был определен как панкреатит, связанный с минимальной дисфункцией органа и полным выздоровлением. Тяжёлый ОП связан с развитием ПОН и (или) наличием местных осложнений (некроз, абсцесс или киста). Использование данной классификации имеет ряд сложностей. Установление факта наличия некроза панкреатической ткани и его объёма у неоперированных больных возможно только при использовании методов лучевой диагностики, предпочтительно КТ с контрастным усилением или МРТ [73,74]. Однако в большинстве клиник России, оказывающих экстренную хирургическую помощь, указанные методы не является доступными, особенно в первые несколько суток заболевания. Неоднозначно толкование минимального объёма некроза ПЖ, а также понятий «мелкоочаговый», «крупноочаговый». На симпозиуме в Атланте панкреатический некроз определен как зона нежизнеспособной паренхимы ПЖ, размер которой составляет более 3 см в диаметре или более 30% от объёма ПЖ, [75]. Из-за изменчивости в минимальных критериях, используемых для определения некроза, трудно сравнить исследования из различных учреждений  [76,77, 78, 79]. Существуют разногласия и по разделению форм ОП по степени тяжести. Ряд авторов [80,81,82] предлагают выделение группы со средней тяжестью заболевания, пограничной тяжестью состояния с целью оптимизации объёма интенсивной терапии. Как было отмечено выше, критерии для тяжёлого панкреатита включали ПОН и (или) местные осложнения. Это определение описывает гетерогенную группу пациентов с изменением уровней тяжести. Например, прогноз панкреатического некроза с ПОН более серьезен, чем без таковой при формировании кисты или панкреатического абсцесса. Большинство пациентов с некротическим панкреатитом без ПОН выживают, а при наличии ПОН летальность может достигать 47% [83,84,85,86]. Также не выделены различия между преходящей и стойкой ПОН, хотя у пациентов со стойкой ПОН более серьезный прогноз [87,88,89].

     Многочисленными исследованиями подтверждён тот факт, что прогнозирование тяжелого течения острого панкреатита на момент поступления больного в стационар приводит к достоверному снижению летальности вследствие своевременного проведения комплексной интенсивной терапии [7,90,91,92]. Немедленно начатое адекватное лечение в условиях отделения реанимации достоверно снижает количество осложнений и летальность в указанной группе больных [93]. Однако следует признать, что до настоящего времени не предложено доступных, эффективных и достоверных критериев прогнозирования течения тяжелого ОП и выбора лечебной тактики [94].

     Анализ имеющихся литературных данных показывает, что к настоящему моменту времени не существует единой точки зрения по целому ряду ключевых аспектов данного заболевания. В практическом русле наибольшие разногласия вызывает диагностика и прогнозирование тяжёлых форм ОП, выбор хирургической тактики. Разработка новых способов оценки тяжести течения ОП и методов лечения возможна при всестороннем изучении патогенетических механизмов болезни и дальнейшем научном продвижении в данном вопросе. 

 1. Острый панкреатит. Кукош М.В., Гомозов Г.И., Разумовский Н.К. Ремедиум Приволжье 2008; 6.

2. Власов А.П., Келейников С.Б., Кукош М.В. Патогенетические компоненты терапии острого деструктивного панкреатита. Сб. мат. Всеросс. пленума проблемной комиссии "Неотложная хирургия" межведомственного научного совета по хирургии миздравсоцразвития и РАМН и всероссийской конференции хирургов. Н.Новгород 2009: 144.

3. Мухин А.С., Векслер Н.Ю., Макаров Н.А., Бояринов Г.А. Тактика интенсивной терапии больных с острым деструктивным панкреатитом. Вестник интенсивной терапии 2004; 5: 180-183.

4. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе. Анестезиология и реаниматология 1999; 6: 28-33.

5. Schneider L., Hartwig W., Flemming T. et al. Protective effects and anti-inflammatory pathways of exogenous calcitonin gene-related peptide in severe necrotizing pancreatitis. Pancreatology 2009 Aug 14; 9(5): 662-669.

6. Vege S.S., Gardner T.B., Chari S.T. et al. Low mortality and high morbidity in severe acute pancreatitis without organ failure: a case for revising the Atlanta classification to include "moderately severe acute pancreatitis". Am J Gastroenterol. 2009 Mar; 104(3): 710-5.

7. Толстой А.Д. Острый панкреатит. Трудности, возможности, перспективы. Клинические лекции. С-Петербург. Предприятие СПб Союза художников 1997: 140.

8. Лысенко М.В., Девятов А.С., Урсов С.В. и др. Острый панкреатит: дифференцированная лечебно-диагностическая тактика. М.: Литтерра 2010: 192.

9. Кузнецов Н.А., Родоман Г.В., Бронтвейн А.Т., Шалаева Т.И., Сулиди И.Р. Лечение больных панкреонекрозом. Хирургия 2004; 12: 22-27.

10. Muddana V., Whitcomb D.C., Papachristou G.I. Current management and novel insights in acute pancreatitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009 Aug; 3(4): 435-44.

11. Sung K.F., Odinokova I.V., Mareninova O.A. et al. Prosurvival Bcl-2 proteins stabilize pancreatic mitochondria and protect against necrosis in experimental pancreatitis. Exp Cell Res 2009 Jul 1; 315(11): 1975-89.

12. Теплова Н.Н., Машковцев О.В., Андреева С.Д. и др. Морфологические изменения в поджелудочной железе при остром деструктивном панкреатите  в эксперименте. Вестник российской военно-медицинской академии 2009; 1(25): 896.

13. Kutluana U., Oruc N., Nart D. et al. Leflunomide: Is a new oral agent in treatment of acute pancreatitis? Pancreas 2009; Sep: 15.

14. Xu S., Chen C., Wang W.X. et al. Crucial role of group IIA phospholipase A2 in pancreatitis-associated adrenalinjury in acute necrotizing pancreatitis. Pathol Res Pract 2009; Apr: 9.

15. Ryschich E., Kerkadze V., Deduchovas O. et al. Intracapillary leucocyte accumulation as a novel antihaemorrhagic mechanism in acute pancreatitis in mice. Gut 2009; Nov 58(11): 1508-16. Oruc N., Ozutemiz O., Nart D. et al. Inhibition of renin-angiotensin system in experimental acute pancreatitis in rats: A new therapeutic target? Exp Toxicol Pathol 2009; Jun: 12.

17. Агапов К.В., Шутов А.А. Лечение деструктивного панкреатита синтетическими аналогами соматостатина. Тез. докл. 16 межд. конгр. хирургов - гепатологов. Екатеринбург 2009: 50.

18. Благовестнов Д.А., Хватов В.Б., Упырев А.В., Гришин Г.П., Новосел С.Н. Комплексное лечение острого панкреатита и его осложнений. Хирургия 2004; 5: 68-75.

19. Галиев Ш.И., Топузов Э.Г., Рубцов М.А.  Первичное дренирующее вмешательство без некрсеквестрэктомии при панкреонекрозе. Тез. докл. 16 межд. конгр. хирургов - гепатологов. Екатеринбург 2009: 64.

20. Буткевич А.Ц.,Чадаев А.П., Лапин А.Ю., Свиридов С.В. Открытые дренирующие операции в хирургическом лечении распространенного инфицированного панкреонекроза. Москва. Граница 2010: 390.

......... далее смотрите на сайте журнала.