Проблема
лечения острого панкреатита (ОП) в настоящее время далека от разрешения [2, 9, 28].
Основные трудности представляет оказание помощи больным с тяжелыми формами
заболевания [3, 8, 9, 11, 15]. Несмотря на успехи диагностики, интенсивной
терапии, совершенствование методов хирургического лечения, летальность в данной
категории лиц остается очень высокой [3, 15, 22].
Патогенез
ОП сложен и нуждается в дальнейшем изучении [34]. Различные механизмы приводят
к однотипному повреждению клеток поджелудочной железы [34]. Ступенями данного
процесса являются интрацеллюлярная активация протеолитических ферментов,
эластазы и фосфолипазы A2, выброс интерлейкинов (ИЛ) и фактора
некроза опухолей, дополнительная экспрессия генов синтеза цитокинов,
опосредованная нуклеарным фактором транскрипции κB, повреждение базальной мембраны эндотелия
матричной металлопротеиназой-9 нейтрофилов и закономерная несостоятельность
ряда эндотелиальных барьеров, миграция компонентов крови в интерстициальное
пространство и повреждение легких, миокарда [32, 34, 44]. Ранние
жизнеугрожающие осложнения непосредственно связаны с развитием системной
воспалительной реакции, появление поздних отражает фазовое течение заболевания.
До настоящего времени механизмы, ответственные за системные проявления ОП, раскрыты
недостаточно [34]. Основной причиной летальности в ранние сроки признают
полиорганную недостаточность, в поздние – ведущие места занимают
гнойно-септические осложнения [3].
В
целом ряде исследований показано, что адекватная оценка тяжести состояния
больного на момент поступления в стационар и прогнозирование течения ОП приводят
к достоверному снижению летальности [2, 29, 83]. Раннюю госпитализацию
пациентов в реанимационное отделение и осуществление всего комплекса
мероприятий интенсивной терапии ассоциируют с определенными успехами в лечении
данного заболевания [11].
Ведение
данной категории больных представляет собой целый комплекс проблем. Рутинный
подход к лечебно-диагностической программе приводит к колоссальным и необоснованным
финансовыми затратам, клинический эффект в целом ряде случаев не оправдывает
ожиданий, полипрагмазия не оставляет резервов для адекватного оказания помощи в
последующих фазах патологического процесса. Во многих работах приведены данные неоднозначной
эффективности использования ингибиторов протеолиза, антибиотиков, блокаторов
секреции. Например, действие октреотида подтверждено в эксперименте, но в его
ходе препарат вводили в очень высоких дозах (250-350 мкг/кг) до развития
клинической картины ОП (первые 5-7 мин после инициации ОП трипсином) или до
воздействия этиологического фактора (за 15 мин до начала эксперимента) [6, 25].
В крупном клиническом исследовании приведены сведения о том, что эффективность
октреотида при деструктивном панкреатите с позиций доказательной медицины полностью
отсутствует [92].
С
другой стороны, раннее применение антибиотиков последних поколений,
использование мощных антигипоксантов, высоких доз современных ингибиторов
секреции, средств нутриционной поддержки представляется патогенетически
обоснованным в тех случаях, когда это действительно необходимо [34]. Поэтому
значение ранней диагностики тяжелых форм острого панкреатита и прогнозирования
его течения трудно переоценить.
Идентифицировать варианты развития заболевания возможно по клиническим
данным, используя маркеры повреждения поджелудочной железы и характеристики
воспалительного ответа организма [55]. Возраст пациента свыше 55 лет соотносят
с более тяжелым течением ОП, что может быть связано с увеличением количества сопутствующих
заболеваний и их декомпенсацией [52, 53, 60, 73]. Ожирение также относят к
факторам риска неблагоприятного течения болезни. По данным мета-анализа установлено,
что у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 чаще
развиваются системные и местные осложнения, хотя прямого влияния на смертность
выявлено не было [74, 87]. Предполагают, что при ожирении имеет место
неадекватный иммунный ответ на повреждение поджелудочной железы [79]. По другим
данным, связь между высоким ИМТ и уровнями провоспалительных и
антивоспалительных цитокинов отсутствует [76]. Большинство клиницистов
рассматривают ИМТ более 30 кг/м2 как предиктор тяжести течения
заболевания [44, 55, 63, 65]. Однозначного влияния этиологии ОП на его течение
и исход выявлено не было, хотя есть указания на более высокую летальность при
идиопатическом панкреатите [43, 59, 88]. Пол больного не имеет определяющего
значения для исхода заболевания [47, 70].
Важным прогностическим фактором тяжелого панкреатита является
полиорганная недостаточность, имеющая место на момент доставки пациента в
стационар [26, 64, 71, 80, 81]. Это нашло свое отражение и в классификации
заболевания (Атланта, 1996). Показано, что оценка тяжести ОП по клиническим критериям (шок, одышка,
олигоанурия, психоневротический синдром, повышенная кровоточивость, лихорадка)
имеет чувствительность 54,7%, специфичность 93% и положительную прогностическую
ценность 77.1%. При учете данных осмотра (кожные знаки, наличие инфильтрата)
чувствительность оценивают около 69,3%, специфичность – 79,5%, а положительную
прогностическую ценность – на уровне 77,1% [54]. Оценка только клинических
признаков не является надежной для прогнозирования тяжести течения ОП, однако эти
критерии необходимо использовать при отборе пациентов для госпитализации в
отделение интенсивной терапии [24, 62].
Многофакторные оценочные шкалы, такие как APACHE II, Ranson, Imrie, SOFA, Glasgow, шкала тяжести физиологического
состояния, японская шкала и другие обладают сравнимой и высокой точностью в
прогнозировании тяжести ОП. Преимуществом первой является возможность
использования в течение первых 24 часов, при этом высокие баллы коррелируют с наибольшей
летальностью [46, 65, 73]. Тем не менее, шкала APACHE II в первые сутки болезни имеет положительную
прогнозирующую ценность 43% и отрицательную прогнозирующую ценность 86% для тяжелого
острого панкреатита, а ее ценность в дифференцировании
интерстициальной и некротической форм низка [50,
72]. Если оценка по APACHE-II увеличивается в течение
первых 48ч, это позволяет предположить развитие тяжелого панкреатита, а при
уменьшении показателей вероятнее легкое течение заболевания [44, 67]. Шкалу Ranson в течение многих лет
используют для определения тяжести ОП. Однако для этого необходимо 48 часов,
что ограничивает применение данной шкалы при поступлении. Мета-анализ 110 исследований
о клиническом использовании шкалы Ranson показал,
что ее прогностическая ценность в отношении ОП сопоставима с клиническим
суждением врача [54].
Существуют и более простые шкалы, включающие, например, азот мочевины
крови >250 мг/л, ЛДГ >900 МЕ/л и наличие некроза ПЖ по данным КТ с
контрастным усилением. Подсчет указанных выше показателей, наличие каждого из
которых обозначается за 1, позволяет выделить при поступлении наиболее тяжелых
больных, это сравнимо по эффективности с многофакторными шкалами [90].
Для верификации тяжелого ОП используют ряд биохимических, серологических
показателей. Активность α – амилазы и панкреатической липазы в плазме крови не
коррелирует с тяжестью ОП [32, 33, 44, 98, 99]. Представляется логически
обоснованным использование гематокрита (Ht), так как секвестрация жидкости из
сосудистого русла под воздействием воспалительных медиаторов играет важную роль
в патогенезе заболевания. Уровень Ht 44% и более на
момент поступления и неудача его снижения в течение 24 часов ассоциированы с
развитием некротического панкреатита и органной дисфункции [49]. Сокращение внутрисосудистого
объема, которое может быть обнаружено по увеличению уровня Ht, приводит к уменьшению перфузии ПЖ и
усугублению некротических изменений. Кроме того, отсутствие гемоконцентрации
при поступлении делает диагноз панкреонекроза маловероятным (отрицательная
прогностическая ценность 96%) [56, 70].
Учитывая то, что патогенез заболевания прямо связан с цитокиновой
реакцией организма, предложено определять концентрации провоспалительных и
антивоспалительных медиаторов [34]. Повышение уровней и того и другого типов
цитокинов происходит рано и сохраняется в течение нескольких дней в системной
циркуляции. Высокие концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18, ИЛ-1ra, ТНФ-α указывают на тяжелое течение
панкреатита, хотя и не могут являться предикторами летального исхода у
конкретного пациента [48, 51, 97]. Увеличение сывороточного ИЛ-15 является прогностическим
фактором смерти больного c тяжелым ОП [89].
Среди маркеров воспаления при деструктивном панкреатите отмечено
повышение уровней эластазы гранулоцитов [57, 91]. Указанный показатель
предложен в качестве маркера некротического панкреатита, его динамика опережает
изменения уровня С – реактивного белка (СРБ) [91]. Комплекс эластазы и α1 - антитрипсина расценивают как
показатель тяжести ОП, высокие уровни ассоциируют с некрозом, осложнениями и
летальностью [57]. Повышение уровня пептида активации трипсиногена также
относят к ранним признакам тяжести острого панкреатита [58, 78]. Фосфолипаза A2
состоит из двух групп (панкреатическая и внепанкреатическая). Прогностическое
значение имеет только первая, которая существует в виде проэнзима и
активируется трипсином. Высокие значения фосфолипазы А2 (каталитически
активной, терморезистентной формы) при ОП в 1 сутки отражает риск развития жизнеугрожающих
осложнений - ранних (шок, респираторные проблемы) и поздних (сепсис) [41].
Снижение активности глутатион-пероксидазы (ГП) и сывороточной
концентрации селена отражает депрессию системы антиоксидантной защиты,
истощение ее резервов как результат избыточной активации перекисного окисления
липидов, оксидативного стресса [77, 97]. Эти изменения ассоциируют с тяжестью
острого панкреатита [97]. Указанную динамику ГП с одновременным повышением
уровня провоспалительного цитокина ИЛ-18 относят к прогностически
неблагоприятным критериям течения ОП [77, 97]. Многие исследователи сообщают о
большом значении определения концентраций продуктов ПОЛ – конъюгированных
диенов, малонового диальдегида, перекисей липидов [3, 77, 97].
К другим прогностическим критериям тяжелого течения ОП относят высокие уровни
трипсиногена 2 и трипсин 2-α1 антитрипсина, сывороточного амилоида А, продуктов
протеолиза α2-макроглобулина, СРБ, неоптерина, активность сериновой протеиназы,
металлопротеиназ 2 и 9 [37, 45, 61, 93, 96]. Особого внимания заслуживает
исследование последних, роль которых в патогенезе ОП в последнее время активно
изучают [96].
Из множества вышеперечисленных лабораторных тестов большинство до
настоящего времени не является доступным к повседневному использованию в
практике. Для широкого клинического применения возможно только определение СРБ.
Но максимальная концентрация указанного острофазового белка достигается лишь спустя
48 часов от начала заболевания [38, 75, 99]. Поэтому для ранней диагностики
данный показатель подходит ограниченно. Уровень СРБ в плазме больший, чем 150
мг/л в пределах первых 72ч болезни, коррелирует с присутствием некроза с
чувствительностью и специфичностью свыше 80% [27, 44]. Есть сообщения о более
раннем успешном применении указанного теста, а также сывороточного ферритина
(СФ) [23]. Авторы применяли данный анализ с 1 по 10 сутки заболевания, что
позволило достоверно дифференцировать интерстициальный панкреатит и
некротический, а также стерильный и инфицированный [23]. Однако исследование проведено
в 2 центрах, нет сведений о рандомизации, количество наблюдений небольшое.
Исследователи не сообщают, как верифицировали некроз и инфицирование, хотя эти
данные приведены со сроков заболевания 6-72 час. В данной работе исследователи
подчеркивают, что каждой морфологической форме соответствуют определенные
уровни СРБ и СФ. В целом в первые сутки развития ОП в плане диагностики тяжелых
форм болезни наиболее информативно исследование азота мочевины крови,
креатинина, гематокрита, металлопротеиназы-9, сывороточного амилоида А, ИЛ-6,
ИЛ-8, ИЛ-18, трипсиногена 2 и трипсин 2-α1 антитрипсина.
Тяжесть ОП во многом определяет выраженность синдрома эндогенной
интоксикации (ЭИ) [7, 20]. Эффективность тех или иных лечебных мероприятий в
ряде случаев также оценивают по его динамике [7, 20].
Для оценки степени выраженности ЭИ в клинической практике широкое
распространение получило измерение концентрации молекул средней массы (МСМ) [3].
Последние представляют собой продукты протеолиза в поврежденных тканях с
молекулярной массой 500-5000 Да. Они гетерогенны по химическому составу и
включают пептиды,
гликопептиды, нуклеопептиды, эндорфины, аминосахара, полиамины, многоатомные
спирты и другие. В ряде
исследований показана прямая корреляция между объемом некротического поражения
ПЖ и уровнем МСМ [2, 31].
Указанный показатель чаще используют для прогнозирования осложненного
течения панкреонекроза, а не для первичной оценки тяжести процесса [17]. Тест информативен
после 72 часов болезни и требует исследования в динамике [17].
Важнейшую роль в оценке выраженности и агрессивности деструктивных
процессов в ПЖ играют лучевые методы обследования [1, 13, 35, 36]. Среди них ведущее
место разделяют ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография с
контрастным усилением (КТ). УЗИ является наиболее простой в исполнении, доступной, высокоинформативной
и неинвазивной диагностической методикой. Традиционная трансабдоминальная ультрасонография
отличается высокой чувствительностью в выявлении признаков ОП и относительно
низкой специфичностью в дифференцировании его отечной и деструктивной форм [84].
Однако УЗИ с контрастным усилением сравнимо с КТ в верификации диагноза панкреонекроза
и прогнозировании его клинического течения [85].
Ультрасонография помогает ответить на большинство вопросов при ОП
билиарной этиологии и выбрать необходимую тактику для восстановления
проходимости желчевыводящих путей [21]. Ведущая роль принадлежит УЗИ в сложных клинических
случаях, у лиц, находящихся в критическом состоянии [35]. Однако
прогностическое значение метода не однозначно не определено. Эндоскопическому УЗИ
также придают большое значение в определении этиологии панкреатита [82, 94, 40].
Применение КТ в России ограничено недостаточной оснащенностью
стационаров, оказывающих экстренную хирургическую помощь. За рубежом это стандартный
метод обследования при тяжелом ОП [69]. Разработанный E.J.Balthazar на основании данных КТ индекс тяжести применяется при
прогнозировании течения заболевания. У пациентов с высоким индексом вероятность
возникновения осложнений составляет 92%, а летального исхода – 17%, в то время
как при низком – 2% и 0% соответственно [42]. Расчет указанного индекса
базируется на визуализации девитализированных областей в ПЖ, а также их протяженности.
Однако имеются работы, где подчеркивается наибольшее значение не размера
некроза как такового, а его анатомического расположения. Установлено, что при
локализации основных зон нежизнеспособной паренхимы в головке высока
вероятность тяжелого течения с различными осложнениями, в то время как при
поражении хвоста железы развитие обширного парапанкреатита не характерно [10, 66].
Формирование панкреонекроза происходит не одномоментно, наиболее характерные и
значимые изменения определяются при КТ после 3-х суток от начала заболевания. В
эти сроки информативность данного метода достигает 85-90% [1]. Таким образом,
при поступлении обоснованно использовать КТ с целью дифференциальной
диагностики ОП от другой тяжелой острой патологии брюшной полости. В дальнейшем
контрастное КТ-исследование позволяет уточнить объем поражения ПЖ и забрюшинной
клетчатки, что имеет первостепенную важность не только для прогнозирования
течения болезни, но и для планирования возможного объема оперативного
вмешательства [1, 14, 19, 42].
Магнитно-резонансная томография обладает рядом преимуществ по сравнению с
КТ, практически не уступая последней с чувствительности, специфичности,
точности [16]. Способ может быть информативнее в диагностике нарушения
целостности Вирсунгова протока, камней
холедоха, а также таких поздних осложнений панкреонекроза, как внутренние
панкреатические свищи, кровотечения из формирующихся псевдокист [47].
Исследование не сопровождается радиационной нагрузкой, выполнимо у пациентов,
не переносящих йодсодержащие контрастные вещества. Метод позволяет на самых
ранних стадиях верифицировать некроз, оценить его локализацию и распространенность,
что имеет первостепенное значение в определении тяжести и прогноза заболевания
[39, 68, 86, 95].
Заключение.
В настоящее время не существует какого-либо одного метода, позволяющего
однозначно выделить группу лиц с агрессивным, потенциально летальным течением
ОП. Не исключено, что этому способствует чрезвычайная вариабельность развития
данного заболевания, гетерогенность этой категории пациентов, различие
этиологических факторов [5]. Вполне вероятно, что определенную роль в этом
может играть генетический полиморфизм [4]. Варианты заболевания отличаются как
в клинике, так и в эксперименте [5, 25]. Возможно, верификация различных
патогенетических вариантов ОП и прогнозирование его осложнений и исходов потребует
разных подходов как в лабораторной диагностике, так и в методах медицинской
визуализации.
Тем
не менее, на современном этапе существует весьма внушительный арсенал
диагностических средств и методик, позволяющий выделить группу пациентов с
тяжелым течением ОП. Среди них нет единственного универсального способа, однозначно
определяющего во всех случаях, как будет развиваться патологический процесс в
дальнейшем. Представляется рациональным использование всего комплекса
диагностических мероприятий, каждое из которых в движении от простого к
сложному будет отвечать на конкретный вопрос. В совокупности это позволит правильно
оценить тяжесть заболевания и прогноз, избежав при этом шаблонного подхода. Решить
данную задачу особенно сложно из-за предельно сжатых сроков обследования и
необходимости сочетания ряда высокотехнологичных методов [34]. Известным
противоречием является то, что информативность большинства методик максимальна
к исходу вторых суток заболевания, в то время как эффективность интенсивной
терапии с целью прерывания патологического процесса наивысшая в 1-2 сутки [12,
18, 32]. Проблема ранней диагностики тяжелых форм ОП, а следовательно, и его
эффективного лечения актуальна и в настоящее время далека от разрешения [11,
30]. Необходимо продолжение фундаментальных научных изысканий, а также
многоцентровых рандомизированных клинических исследований в данной области.
|